Mission : La sclérose latérale amyotrophique (SLA)/maladie de Charcot, est une maladie causant la dégénérescence progressive des neurones moteurs (NMs), entrainant une paralysie musculaire et le décès 1 à 5 ans après le début des symptômes. TDP-43 est une protéine clé dans la SLA. Bien que majoritairement localisée dans le noyau, elle est exportée dans le cytoplasme où elle régule différents processus cellulaires essentiels. Dans la SLA, TDP-43 forme des inclusions cytoplasmiques dans les NMs et d'autres tissus comme le muscle squelettique. Plus de 50 variants pathogènes de TDP-43 ont été identifiés dans 2 à 5 % des cas familiaux et 1,5 % des cas sporadiques de SLA. Pascal Leblanc, Directeur de recherche CNRS à l'Institut NeuroMyoGène (INMG-PGNM) a récemment identifié le nouveau variant G376V-TDP-43, associé à une myopathie distale, mais pas une SLA. En revanche, un autre variant touchant le même résidu (G376D) provoque une SLA, illustrant ainsi le premier cas où des substitutions du même acide aminé engendrent des maladies distinctes : myopathie versus SLA. Le projet cherche à comprendre pourquoi le variant G376V affecte uniquement les muscles tout en épargnant les NMs. Le projet sur lequel participera l'ingénieur portera sur l'identification des mécanismes moléculaires et cellulaires qui protègent les NMs, et la recherche de facteurs capables de supprimer la pathogénicité de ce variant dans les NMs. Des cellules souches pluripotentes induites (iPSCs) dérivées de patients seront utilisées pour évaluer l'impact fonctionnel des variants G376V et D dans les NMs et les cellules musculaires. Activités : • Mise en place et réalisation des expériences décidées en concertation avec le responsable scientifique. • Mettre en œuvre la différenciation de cellules iPSC en cellules neuronales et musculaires • Analyser les défauts pathologiques dans les neurones moteurs et les cellules musculaires dérivées des iPSC par des expériences de biochimie (Western blotting, immunoprecipitations) et d'immunofluorescence par microscopie confocale. • Expression de protéines recombinantes en bactéries